RESEARCH DESCRIPTION

Project Name: โปรโตคอลการโมเดลโครงสร้างแอนติบอดีและแอนติเจน (A Modeling Protocol for Antibody-Antigen Complex)

Researcher:

Organization:Associated Medical Sciences/Medical Technology

Time:1 October 2006 - 30 September 2007

RESEARCHER

  1. Vannajan Sanghiran (Corporate person of project)

BUDGET

  1. BioMedical Engineering Center 200,000 Baht

ABSTRACT

ปัจจุบันความรู้เกี่ยวกับโครงสร้างของโปรตีนมีบทบาทสำคัญในทั้งวงการวิจัย และอุตสาหกรรม ความก้าวหน้าทางด้านชีววิทยาระดับโมเลกุล ทำให้สามารถพบลำดับของยีนส์ใหม่ๆ ได้หลายพันยีนส์จากสิ่งมีชีวิตที่แตกต่างกัน [1] ความเข้าใจโครงสร้างของโปรตีนจะทำให้เข้าใจหน้าที่ของโปรตีนเหล่านี้  โดยอาศัยการวิเคราะห์โครงสร้างของโปรตีน [2-4] จากการวิเคราะห์ทางรังสีด้วยเทคนิค NMR (NMR spectroscopy) และการศึกษา X-ray crystallography ของโปรตีน [4, 5]  อย่างไรก็ตามโปรตีนบางชนิดก็ไม่สามารถวิเคราะห์ได้จากการทดลองดังกล่าว จึงต้องอาศัยการทำนายโครงสร้างของโปรตีนที่แม่นยำ เช่น การโมเดลแบบเปรียบเทียบ (comparative modeling หรือ homology modeling) [6-11] ซึ่งความแม่นยำของเทคนิคนี้ขึ้นอยู่กับความเหมือนและคล้ายคลึงระหว่างโปรตีนเป้าหมาย และโปรตีนที่ทราบโครงสร้างที่ใช้ในการสร้างโมเดล [10] หากมีลำดับที่เหมือนกันน้อย ความแม่นยำ ถูกต้องของโมเดลที่ได้ก็จะต่ำลง นอกจากนี้การโมเดลในส่วนของบริเวณที่มีความยืดหยุ่นสูง เช่น บริเวณ variable loops ที่พบในแอนติบอดี ก็ค่อนข้างที่จะทำนายได้ถูกต้อง  โครงสร้างแอนติบอดีแม้ว่าจะมีส่วนที่เป็น conserved structural framework  หากแต่มีบริเวณที่แตกต่างกันอย่างมากคือในบริเวณ surface loop ที่เรียกว่า complementarity - determining regions (CDRS) มีถึง 6 hypervariable loops ซึ่งจะใช้บ่งบอกถึงตำแหน่งการยึดจับ (binding site)  ความแตกต่างกันในโครงสร้างของ loops ดังกล่าวมีผลต่อความสามารถของแอนติบอดีในการจดจำโมเลกุลต่างๆ [12]  แม้ว่าการจัดเรียง (alignment) กับส่วนของ framework       จากการม้วนของอิมมูโนโกลบิน (immunoglobin) จะค่อนข้างถูกต้อง แต่การโมเดลบริเวณยึดจับที่ค่อนข้างยืดหยุ่นดังกล่าวยังเป็นส่วนที่ต้องพัฒนาต่อไป  นอกจากนี้ปัญหาโครงสร้างบริเวณยึดจับยังซับซ้อนขึ้นอีก หากโครงสร้างบริเวณยึดจับเกิดจากการรวมของสองโดเมน (domains; heavy chain (VH) และ light chain (VL) ซึ่งแต่ละแอนติบอดีจะมีบริเวณนี้แตกต่างกันไป  [12]
 ความสำคัญของการศึกษาแอนติบอดีมีบทบาทมากในทางการแพทย์ เช่นในการรักษามะเร็ง, การทำ biosensors และ catalysis  ซึ่งความก้าวหน้าในการประยุกต์ดังกล่าว เป็นผลมาจาก library-based in vitro production of monoclonal antibodies   การทำนายโครงสร้างด้วยคอมพิวเตอร์ และ โครงสร้างสามมิติของแอนติบอดีในฐานข้อมูลโปรตีน ซึ่งจะเป็นประโยชน์ในการศึกษา และทำนายโครงสร้างเชิงซ้อนแอนติบอดี - แอนติเจนคือ
1. การทำวิศวกรรมบริเวณยึดจับของแอนติบอดีใหม่เพื่อให้ทำหน้าที่อื่นที่สำคัญ
2. การออกแบบแอนติบอดีใหม่สำหรับแอนติเจนเป้าหมาย
3. การบ่งชี้ (identification) แอนติเจนที่สามารถจับกับแอนติบอดีได้
4. การสร้างความเข้าใจอันตรกิริยาระหว่างแอนติบอดี-แอนติเจน และกลไกของแอนติบอดีในการจดจำ (recognition) โมเลกุลเป้าหมาย